Lupus, una enfermedad difícil de tratar y en aumento, forma parte del grupo de enfermedades autoinmunes que afectan a millones de personas en todo el mundo.
Médico tras médico malinterpretó o restó importancia durante seis años a las erupciones, la hinchazón, las fiebres y el dolor intenso de Ruth Wilson. Se salvó rogando una prueba más en un servicio de urgencias que estaba a punto de mandarla a casa, otra vez, sin respuestas.
Aquel examen a la desesperada reveló que a la mujer de EE UU le fallaban los riñones. ¿El culpable? Su sistema inmunitario llevaba todo ese tiempo atacando su propio cuerpo y nadie lo había detectado.
“Ojalá hubiera una forma mejor de que los pacientes obtuvieran ese diagnóstico sin tener que pasar por todo el dolor y toda, como, la indiferencia y la manipulación psicológica”, dijo.
Wilson tiene lupus, apodado la enfermedad de las 1.000 caras por la variedad de sus síntomas, y su recorrido ofrece una instantánea del lado oscuro del sistema inmunitario.
El lupus forma parte de un amplio catálogo de enfermedades autoinmunes que afectan a hasta 50 millones de estadounidenses y a millones más en todo el mundo, difíciles de tratar, en aumento y una de las grandes incógnitas de la medicina.
Ahora, sobre la base de hallazgos de la investigación del cáncer y de la pandemia de la COVID-19, los científicos están descifrando la biología que hay detrás de estas enfermedades debilitantes. Están desvelando vías que conducen a distintas enfermedades autoinmunes y conexiones entre otras aparentemente no relacionadas, con la esperanza de atacar las causas, no solo los síntomas.
Es una tarea formidable. Ese fuego amigo arrasa los nervios en la esclerosis múltiple (EM), inflama las articulaciones en la artritis reumatoide, reseca los ojos y la boca en el síndrome de Sjögren, destruye la producción de insulina en la diabetes tipo 1, debilita los músculos en la miositis y la miastenia gravis, y en el lupus puede causar estragos en todo el cuerpo.
La lista sigue: un nuevo recuento de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU (NIH) contabilizó 140 afecciones autoinmunes, muchas raras, pero en conjunto una causa principal de enfermedad crónica que a menudo es invisible.
“Pareces normal. La gente te ve y no piensa que tienes esta enfermedad horrible”, dijo Wilson, 43, que compagina su enfermedad con el voluntariado para ayudar a educar al público e incluso a médicos sobre la vida con lupus.
Aunque queda muchísimo por aprender, los últimos avances llevan a algunos especialistas a preguntarse si quizá se está más cerca de curar o prevenir al menos algunas de estas enfermedades.
En decenas de ensayos clínicos, los científicos están aprovechando células inmunitarias de los propios pacientes para eliminar las células desviadas que alimentan el lupus y una lista creciente de otras enfermedades. Se llama terapia CAR-T y los primeros resultados con estos ‘medicamentos vivos’ son prometedores.
El primer paciente con lupus fue tratado en Alemania en marzo de 2021 y sigue en remisión sin fármacos, dijeron los investigadores el mes pasado.
Y un fármaco llamado teplizumab puede retrasar el inicio de los síntomas de la diabetes tipo 1 en personas con alta probabilidad de enfermar, ganando tiempo antes de que necesiten insulina. A la luz de esa evidencia tan sugerente, el nuevo plan quinquenal del NIH para la investigación en autoinmunidad, si recibe financiación, propone buscar ventanas similares para intervenir en otras enfermedades incipientes.
“Probablemente este es el momento más emocionante que hemos tenido nunca en autoinmunidad”, dijo el reumatólogo Amit Saxena, de NYU Langone Health en Nueva York.
Desde dentro
El sistema inmunitario tiene múltiples formas superpuestas de detectar y atacar bacterias, virus u otros agentes nocivos. Incluye enseñar a sus soldados clave, las células T y las células B productoras de antibióticos, a distinguir lo extraño de lo propio.
Es un equilibrio delicado, sobre todo teniendo en cuenta que los gérmenes a veces imitan características de las moléculas humanas para confundir y eludir las defensas inmunitarias. Y aunque el sistema inmunitario incorpora salvaguardas para frenar cualquier célula díscola, las enfermedades autoinmunes aparecen cuando el sistema se desajusta.
Numerosos genes implicados en distintas funciones inmunitarias pueden hacer a las personas susceptibles a enfermedades autoinmunes comunes. Eso significa que si un familiar enferma, otros pueden tener más riesgo.
Esos genes pueden incluir variantes que antaño protegieron a nuestros antepasados de amenazas de hace siglos como la Peste Negra, pero que hoy se traducen en un sistema inmunitario hiperactivo.
Pero “los genes no lo son todo”, dijo la doctora Mariana Kaplan, del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los NIH.
Los estudios muestran que si un gemelo idéntico desarrolla una enfermedad autoinmune, no está garantizado que el otro enferme. Factores no genéticos que desencadenan una respuesta inmunitaria desempeñan un papel importante, como infecciones, ciertos medicamentos, el tabaco y los contaminantes. En el lupus, incluso una quemadura solar intensa es sospechosa.
“En algún momento llega un segundo o tercer golpe y el sistema inmunitario dice: ‘Ya está, no puedo soportar más agresiones’”, dijo Kaplan, que dirige la investigación en autoinmunidad sistémica.
Las mujeres tienen más probabilidades de padecer enfermedades autoinmunes que los hombres, quizá por el estrógeno o por su cromosoma X adicional. Eso es especialmente evidente en el lupus, las mujeres representan el 90 % de los casos, a menudo jóvenes como Wilson.
Los desmayos y las erupciones por todo el cuerpo comenzaron en su veintena y se intensificaron con dos embarazos. Con los pequeños a cuestas, acudió a diversos médicos por fiebres, hinchazón y dolor articular y de espalda hasta aquella visita fatídica a urgencias en la que pidió un análisis de orina.
Meses de tratamiento extenuante salvaron sus riñones. Pero más de una década después, Wilson sigue viviendo con dolor diario por el lupus. El cansancio profundo y la niebla mental, dificultad para concentrarse, recordar a corto plazo y hacer varias tareas a la vez, van y vienen.
Las terapias han mejorado en los últimos años, desde los corticoides a dosis altas y los fármacos que suprimen de manera amplia el sistema inmunitario hasta opciones adicionales que se centran en moléculas específicas. Wilson recibe un tratamiento intravenoso mensual dirigido al lupus y toma unos seis medicamentos diarios para calmar su sistema inmunitario hiperactivo y los síntomas asociados.
Lo peor son los brotes, cuando los síntomas empeoran de forma repentina y marcada. Para Wilson traen fiebre alta súbita, piernas tan hinchadas que no puede caminar, dolor más intenso, que duran días, hasta una semana. Afectan a su trabajo en un laboratorio médico y al tiempo con su marido, su hijo adolescente y su hija en edad universitaria.
“No es una mala vida, solo es un mal día”, se repite para sobrellevarlo.
Kaplan, la científica del NIH, tiene una explicación biológica para ese desgaste diario: las mismas proteínas inflamatorias que causan dolores y cansancio durante un resfriado o la gripe circulan de forma continua por el cuerpo de los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas como el lupus.
Buscando las causas de raíz
“Son mis bebés”, dijo el doctor Justin Kwong, investigador en el laboratorio de Kaplan en los NIH, mientras examina cuidadosamente células en una incubadora.
Kwong realiza algo tan complejo que no se hace en muchos laboratorios: está cultivando lotes de neutrófilos, los glóbulos blancos más comunes del cuerpo.
Son los primeros en intervenir y acuden al lugar de una lesión o infección, y Kaplan sospecha que figuran entre las primeras células inmunitarias que se descontrolan y desencadenan ciertas enfermedades autoinmunes.
¿Cómo? Algunos tipos de neutrófilos expulsan su interior para formar estructuras pegajosas similares a telarañas que atrapan y matan gérmenes. Los neutrófilos mueren en el proceso.
Pero los pacientes con lupus y otras enfermedades albergan neutrófilos anómalos que forman demasiadas redes, dijo Kaplan. Su equipo investiga si otras defensas inmunitarias perciben erróneamente los restos resultantes como extraños y desencadenan una reacción en cadena.
“Creemos que es un proceso inicial fundamental”, dijo Kaplan.
“Intentamos averiguar por qué ocurre, por qué pasa más en mujeres, y si podemos idear estrategias para frenarlo sin perjudicar la forma en que nos defendemos de las infecciones”.
Otra característica común, los pacientes con varias enfermedades autoinmunes, especialmente mujeres, sufren infartos y accidentes cerebrovasculares a edades inusualmente tempranas.
La investigación de Kaplan sugiere que esas NETs, bien llamadas trampas extracelulares de neutrófilos, pueden ser clave al dañar los vasos sanguíneos y acelerar el endurecimiento de las arterias típico de personas mayores.
Pero los neutrófilos no viven mucho fuera del cuerpo y analizar los maduros extraídos de la sangre de pacientes con lupus no muestra cómo se torcieron, algo en lo que pueden ayudar los neutrófilos inmaduros que cultiva Kwong.
Desentrañar las diferencias entre pacientes
Sea cual sea el desencadenante, el lupus presenta síntomas desconcertantemente variados y tratamientos que mantienen sin síntomas a algunos pacientes pero no a otros.
Eso sugiere que “el lupus no es una sola enfermedad”, dijo Kaplan. “Lo que llamamos lupus probablemente representa muchas condiciones diferentes que comparten algunos factores”.
No está claro cómo establecer subtipos de lupus. Pero otra enfermedad, la artritis reumatoide (AR), puede ofrecer pistas. Quizá más conocida por los dedos dolorosamente deformados, la AR puede atacar cualquier articulación e incluso algunos órganos, a veces dejando cicatrices en los pulmones.
Como en el lupus, el tratamiento de la AR es de prueba y error, y los científicos exploran distintos factores subyacentes para explicar el porqué. En un estudio, un equipo internacional utilizó pequeñas muestras de tejido articular de pacientes para identificar seis subtipos inflamatorios de AR basados en patrones de células, cómo se agrupan y su actividad.
“Cambió la forma en que pensamos sobre la enfermedad”, dijo Harris Perlman, jefe de reumatología de la Northwestern University y uno de los coautores. Ahora los investigadores comparan células del tejido articular antes y después de que los pacientes empiecen un nuevo fármaco para ver si pueden ayudar a orientar las decisiones de tratamiento, añadió.
Vivir con lupus
Wilson aprendió a usar protector solar y un sombrero grande al aire libre y a racionar su energía para intentar evitar los brotes. Cuando sus hijos fueron lo bastante mayores para ir al colegio, ella también volvió, obtuvo títulos que la llevaron a trabajos de investigación en laboratorio y ciencia de datos, y a comprender mejor su propia enfermedad y sus tratamientos.
Un día, su entonces reumatólogo le pidió que respondiera a preguntas de algunos estudiantes de medicina. Wilson recuerda que muchos sabían “cómo es el lupus en un manual” pero no la perspectiva del paciente.
“Me di cuenta, Dios mío, tengo que empezar a hablar de esto”.
Así es ahora. Una tarde de febrero, Wilson rebosaba nervios y emoción al conocer por fin a algunos miembros de su grupo de apoyo en línea sobre lupus. En la UMass Chan Medical School, Wilson saludó a las dos mujeres y a los dos hombres con abrazos.
Compartieron síntomas y tratamientos, y relatos irónicos sobre familiares bienintencionados que les instaban a que simplemente durmieran más para combatir el cansancio del lupus que el descanso no vence.
Un mes después, Wilson viajó a Washington para una reunión organizada por la Lupus Research Alliance, donde instó a científicos e investigadores de farmacéuticas a atender los informes de los pacientes sobre cambios en su vida cotidiana, por ejemplo si una terapia nueva mejora la niebla mental.
Los estudios de fármacos que miden síntomas físicos y marcadores en sangre “solo captan la mitad de la historia”, dijo. “Si un tratamiento me permite pensar con claridad, implicarme en mi vida, ser la persona que sé que soy bajo todo esto, entonces eso es tan importante como reducir la inflamación”.
Aunque su médico no le recomienda aún tratamientos experimentales, Wilson se ha unido recientemente al estudio Lupus Landmark, que hará seguimiento de muestras biológicas de 3.500 pacientes para comprender mejor las variaciones de la enfermedad. Cada vez que llega un brote, Wilson se pincha un dedo para extraer una muestra de sangre y compartirla.
“Para mí también es importante ser una voz para los pacientes porque pienso en mí misma y en lo sola que me sentí al principio”, dijo Wilson.
Durante mucho tiempo, “nunca quise hablar de ello. Especialmente mis hijos, quería que supieran que iba a estar bien. Y te pones el maquillaje y el pintalabios y tus tres tonos de corrector de ojeras y sigues adelante”.